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Ce qu’ENCODE a réellement appris aux scientifiques

Par | Catégorie: Décryptage, Génomique | Le 08 sept 2012

Si vous suivez régulièrement l’actualité scientifique, vous n’avez certainement pas échappé à l’annonce faite par le projet ENCODE et largement relayée par les médias: les scientifiques ont découvert que 80% de notre génome est fonctionnel, alors que l’on qualifiait auparavant la grande majorité de notre ADN de « poubelle », comprenez inutile et bon à jeter. Je ne mets volontairement pas cette conclusion en gras et espère que vous lirez cet article au delà de cette première phrase car une telle formulation est en grande partie erronée et a eu le don d’irriter une bonne partie de la communauté scientifique (comme ici ou ici pour les francophones). Petit décryptage.

Qu’auraient du alors dire les médias à propos des travaux de ce consortium réunissant plus de 400 scientifiques à travers le monde et ayant publié ce jeudi plusieurs dizaines d’articles scientifiques relatant leurs différentes découvertes? Ni plus ni moins qu’ENCODE a étendu notre compréhension du génome humain et fourni une quantité faramineuse de nouvelles données qui feront le bonheur de nombreux biologistes pour les années à venir. Et ça, c’est déjà énorme.

Le mythe de l’ADN poubelle


Représentation d’une molécule d’ADN

Rappelez vous, notre génome contient 6 milliards de nucléotides, les fameux A, T, G et C, formant par leur combinaison une macromolécule appelée ADN. Cette succession de lettres contient toute l’information qui permet à un embryon humain de se développer et se maintenir tout au long de sa vie adulte. Même si nos progrès en matière de compréhension de notre génome sont constants et que les techniques de séquençage modernes ont boosté la recherche en génomique, une grande partie de notre ADN reste encore terra incognita, recelant un grand niveau de complexité.

Ce niveau de complexité a été décrit très tôt. Déjà dans le début des années 1970, Comings rapportait ses découvertes et développements théoriques sur la portion des génomes étant réellement utiles et utilisées. Il décrit ainsi que le génome contenait bien plus de « matière » que celle qui était réellement utilisée mais aussi qu’une partie de ce qui était utilisé ne semblait pas avoir de fonction apparente. La notion d’ADN poubelle (« junk DNA » dans le texte) était née. Mais, Comings allait plus loin, et se doutait bien qu’une telle fraction du génome ne pouvait s’accumuler sans avoir de fonctions précises. Il avançait alors un série d’hypothèses décrivant de potentielles fonctions de cet ADN « poubelle » non codant comme par exemple des fonctions alors inconnues ou encore la régulation de l’activité des gènes (plus sur ce sujet via cette page – en anglais).

En effet, le génome humain, initialement publié en 2001, contient environ 20 000 gènes codant chacun pour une ou plusieurs protéines. Cependant, la portion d’ADN codant pour des protéines n’excède pas les 1,5%, les 98,5% restant étant appelés non codant. Ces gènes sont compris dans toutes nos cellules, qu’elles soient hépatiques (du foie) ou neurales (un neurone par exemple) ou autre. La différence entre ces types cellulaires n’est donc par leur répertoire de gènes mais la manière dont ils les utilisent. Une cellule de foie n’utilisera qu’un sous ensemble de ces gènes, tandis qu’une cellule de foie utilisera un sous ensemble légèrement différent. Et l’information permettant d’indiquer à une cellule quelle portion d’ADN elle doit utiliser est, en partie, contenue dans notre ADN, dans ce fameux ADN non codant représentant plus de 98% de notre génome.

Au fil des ans, les exemples de fonctionnalité de cet ADN non codant se faisaient de plus en plus nombreux. Et on se rendit compte qu’il pouvait endosser de nombreuses fonctions: être traduit en ARN de toutes tailles, réguler un gène codant pour une protéine situé à proximité ou à plusieurs de milliers de nucléotides plus loin. En bref, plus on l’étudiait, plus on se rendait compte que l’ADN pouvait être utilisé de manière aussi différentes que surprenantes. Les hypothèses initiales – et assez générales – de Comings se voyaient confirmées et il était démontré que notre ADN cachait de nombreuses fonctions. Comme suggéré par son inventeur, le terme d’ADN poubelle désignait essentiellement la portion d’ADN dont la fonction était encore inconnue et restait à découvrir. Et l’on en prenait pour preuve que des nombreuses régions non codantes de notre génome étaient conservées quasi à l’identique entre espèces très éloignées telles que l’humain et les poissons par exemple.

Une annotation en profondeur

ENCODE a alors eu l’ambition de créer un consortium dont le but était d’annoter de manière la plus exhaustive possible le génome humain. Grace à l’effort conjugué de nombreux laboratoires à travers le monde et à des protocoles expérimentaux standardisés, des milliers d’expériences permirent de découvrir une ou plusieurs fonctions à des millions de portions d’ADN de notre génome. Par exemple certaines équipes se sont occupées à mieux définir les limites des gènes codant pour des protéines déjà connues ou en découvrir quelques nouveaux tandis que d’autres ont, par exemple, recensé les séquences d’ADN non codant permettant d’activer ou inactiver la production d’une protéine dans un type cellulaire spécifique (une cellule du foie par exemple). Ils en ont trouvé près de 4 millions, tous actifs dans au moins un des 147 types cellulaires testés.

Au final, l’ensemble de ces travaux aura permis d’accumuler 15 To (soit 15 000 Go) de données nouvelles sur notre génome et de déterminer une fonction pour 80% des 6 milliards de A,T, G et C de notre ADN. Ce dernier chiffre aura certainement été celui qui aura fait le plus débat au sein de la communauté scientifique et notamment sur les réseaux sociaux. La principale raison est l’absence de définition formelle pour le terme « fonctionnel » qui peut, selon le contexte, être très général ou spécifique. Le terme aura ici été utilisé sous sa forme générale, à savoir que 80% de notre ADN a une fonction biochimique (par exemple, le fait d’être pouvoir être reconnu par une enzyme particulière) qui n’implique pas forcément une fonction biologique particulière mais peut être utilisée pour des expériences précises.

Une encyclopédie à utiliser… et à compléter

Toujours est il que les données générées sont d’une ampleur totalement inédite et que l’on peut aisément comparer cela à la publication du génome humain il y a plus de 10 ans. On avait alors déterminé la séquence dans A, T, G et C composant notre génome sans trop savoir à quoi ces lettres servaient. Désormais, ce gros livre a été en grande partie surligné et l’on a pu déterminer au moins un fonction précise pour un grand nombre de ces lettres. Cette information représente une encyclopédie d’une aide inestimable pour les chercheurs en génétique et génomique humaine.

Cependant, bien que considérable, cette encyclopédie de 15 To doit encore être complétée car elle ne couvre « seulement » qu’une centaine de types cellulaires, notre organisme en comptant plus d’un millier. Cela implique certainement qu’en répétant les expériences sur de nouveaux types cellulaires de nouvelles fonctions spécifiques seront trouvées et que le chiffre de 80% récemment avancé grossira et tendra certainement à s’approcher des 100%. Restera alors à savoir si toutes ces fonctions biochimiques sont réellement indispensables à la survie de l’organisme et à placer cette question sous la lumière de l’évolution. En effet, notre génome actuel n’est en aucun cas une finalité. Il a évolué et évoluera encore jusqu’à extinction de l’espèce humaine. De l’ADN non fonctionnel y est peut être (certainement) encore contenu et sera amené soit à disparaitre, soit à évoluer de nouvelles fonctions. Ne reste alors plus qu’à ajouter un nouveau niveau de complexité pour avoir une vision encore plus complète: l’évolution.

Article édité le 09/09/2012 pour modifier la partie historique qui était incorrecte comme relevé par le premier commentaire ci dessous.

créateur de BiopSci
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17 commentaires »

  1. Je ne suis pas vraiment d’accord avec ta description de l’historique de notre connaissance de l’ADN non codant. On n’a jamais pensé que tout le non codant était poubelle, le terme a été inventé bien avant la génomique, et les séquences régulatrices sont connues depuis longtemps.

    Pour un excellent résumé historique, voir le blog de Ryan Gregory :
    http://www.genomicron.evolverzone.com/2012/09/encode-2012-vs-comings-1972/

    Un autre excellent résumé très bien fait de la situation est sur le blog de Sean Eddy (de HMMer) :
    http://selab.janelia.org/people/eddys/blog/?p=683

    Mais je suis d’accord que ces données sont extraordinaires, et vont être très très utiles pour mieux comprendre les génomes, le notre et ceux d’autres eucaryotes.

  2. Merci pour les quelques précisions. Il y a effectivement quelques améliorations à faire quant à la partie historique, je suis peut être allé un peu vite en besogne et essaie donc de rectifier ça le plus rapidement possible. Merci pour les liens en tout cas.

    J’aurai juste un bémol sur le « le terme a été inventé bien avant la génomique ». J’aurai tendance à dire que la génomique existait déjà à l’époque. Le fait de déterminer quelle proportion du génome est utilisée montre une volonté d’étudier le génome dans son ensemble, même en absence de séquence complète. Mais comme cela a déjà été relevé sur nos blogs respectifs les biologistes ne sont pas les meilleurs pour avoir des définitions consensuelles. =)

  3. Voilà, c’est mis à jour pour prendre ces éléments en considération. =)

  4. Bonjour Philippe Julien

    Juste un mot concernant «l’ADN poubelle» ou «Junk DNA», même si on se doutait depuis longtemps que tout l’ADN codant n’était pas sans fonction et donc n’était pas réellement de l’ADN poubelle, ce dernier concept n’est pas un mythe et nous avons toujours, malgré les résultats du projet ENCODE, de bonnes raisons de penser que la majorité de notre génome, ou tout du moins une bonne partie, est bel et bien constitué de séquences d’ADN sans aucune utilité pour le bon fonctionnement de notre organisme.

    Car lorsque l’étude du projet ENCODE affirme que 80% de notre génome a une «fonction», les auteurs ont utilisé une signification particulièrement souple et contestable du mot «fonction». Je laisse les liens suivant pour plus de précisions en réitérant donc le fait que la majorité de notre génome est très probablement constitué d’ADN poubelle ce dernier terme n’étant donc pas réellement synonyme d’ADN non-codant qu’on se le dise! ;-)

    http://www.genomicron.evolverzone.com/2012/09/a-slightly-different-response-to-todays-encode-hype/

    http://www.genomicron.evolverzone.com/2012/09/michael-eisens-take-on-encode-theres-no-junk/

    http://www.genomicron.evolverzone.com/2012/09/encode-and-fighting-about-junk/

    http://www.sandwalk.blogspot.ch/2012/09/brendan-maher-writes-about-encodejunk.html

    http://www.sandwalk.blogspot.ch/2012/09/ed-yong-updates-his-post-on-encode.html

    Cordialement

    Hans

  5. Bonjour Hans,

    pour le terme de mythe il est peut être effectivement maladroit car il peut en effet être interprété comme quelque chose n’existant pas. Cependant je pense que l’article relativise le tout en prenant bien en compte la définition ambigue de ce qui a été défini comme fonctionnel mais n’étant pas forcément biologiquement indispensable. L’ouverture sur le thème de l’évolution est aussi dans cette optique, la sélection ou non des différentes régions génomique nous en apprendra plus sur sa fonctionnalité.

    Enfin, pour rebondir sur « de bonnes raisons de penser que la majorité de notre génome, ou tout du moins une bonne partie, est bel et bien constitué de séquences d’ADN sans aucune utilité pour le bon fonctionnement de notre organisme » je pense que ça rester un débat sans fin et peut être sans réponse. Il y a à l’heure actuelle des partisans du « la majorité est inutile » et d’autres du « tout est certainement utile ». Le débat restera sans fin dans la mesure où l’on ne pourra jamais réellement prouver l’absence d’une fonction qui peut par exemple n’être utile quand dans des cas de figure très précis. Ou jamais…

    Merci pour le commentaire et les liens supplémentaires qui permettent aux lecteurs d’approfondir l’article.

    Philippe.

  6. Re-salut Philippe Julien

    Merci pour ta réponse. Mais, et je m’excuse sincèrement si je me montre quelque peu-partial, je pense qu’il y a d’excellentes raisons qui permettent d’affirmer qu’une bonne part de notre génome et plus encore du génome d’autres organismes, est en très grande partie constitué «d’ADN poubelle» ou de «Junk DNA» comme on dit.

    Hormis le fait que l’on a pu retiré chez des souris des séquences d’ADN sans conséquence fâcheuses pour ces dernières, il faut noter le taux différentiel d’accumulation de mutations génétiques d’une région du génome à l’autre semble assez démonstratif de l’inutilité d’un poucentage non-négligeable du génome de bon nombre d’organismes. Voir aussi l’exemple le gène codant la protéine «αA Cristalline» chez le Rat-Taupe Spalax ehrenbergi.

    http://du-cote-de-chez-elysia-chlorotica.blogspot.ch/2011/12/limportance-oubliee-de-levolution_26.html

    Mais je pense que la démonstration la plus puissante vient du test de l’oignon proposé là-encore par le biologiste Gregory T. Ryan!

    http://www.genomicron.evolverzone.com/2007/04/onion-test/

    Le plus paradoxale étant que contrairement à ce que les créationnistes affirment souvent ce ne sont pas les «ultra-darwinistes» qui sont les premiers défenseurs du concept «d’ADN poubelle», car ces «ultra-darwinistes» confèrent une telle importance à la sélection naturelle qu’il verraient mieux le génome comme étant entièrement modelé par la dite sélection naturelle et donc entièrement utile. À l’inverse une approche plus pluraliste et neutraliste de l’évolution est davantage en concordance avec le fait que notre génome soit en grande partie constitué d’ADN poubelle. Un point que le biochimiste Laurence A. Moran n’a cessé de rappeler sur son blog.

    http://www.sandwalk.blogspot.ch/

    Aller trêve de pédantisme partial pour ma part. ;-)

    Cordialement

    Hans

  7. Bon article, cela veut dire que notre ADN est le résultat d’un code réfléchi comme un code informatique … il y aurait donc un programmeur ? comme a dit Voltaire “L’univers m’embarrasse, et je ne puis songer que cette horloge existe et n’ait pas d’horloger.” nous ne devons pas oublier que nous sommes des créatures et qu’il y a un créateur.

  8. Cela veut dire que notre ADN est le résultat d’un code réfléchi comme un code informatique … il y aurait donc un programmeur ? comme a dit Voltaire “L’univers m’embarrasse, et je ne puis songer que cette horloge existe et n’ait pas d’horloger.” nous ne devons pas oublier que nous sommes des créatures et qu’il y a un créateur qui nous aime

  9. [...] semaines après les révélations des résultats du projet ENCODE, une nouvelle scientifique vient de nouveau faire les gros titres de la presse francophone et [...]

  10. [...] très bien foutus (normal, ils font partie du c@fé des sciences) et ils sont disponibles en lecture ici sur biosci et là sur tout ce passe comme ci : En gros ce n’est pas parce que l’ADN est [...]

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