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Le génome, et après?

Par | Catégorie: Et maintenant, Génomique | Le 26 mar 2011

Il y a maintenant 10 ans, une première version du génome humain était rendue publique. Une nouvelle ère s’ouvrait pour les chercheurs qui avaient en leur possession une source presque inépuisable de données pouvant occuper des générations de chercheurs. Pendant ces dix années les recherches ont effectivement été intensive et la génomique, l’étude des gènes et génomes à grande échelle, est l’une des disciplines ayant le plus explosé durant cette décennie.

Si dix années ne sont pas négligeables à l’échelle d’une vie humaine, cela reste assez court en termes de sciences. Mais, durant ce laps de temps, les chercheurs ont pu faire, entre autres, deux constatations de taille:

  • premièrement, le génome humain a réservé quelques surprises et a encore beaucoup à leur apprendre.
  • et, deuxièmement, la seule analyse du génome humain ne permettra certainement pas d’avoir une vision ultime du fonctionnement de notre organisme. Il va pour cela falloir explorer d’autres pistes…

Penser en 3D

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Jusqu’à maintenant l’essentiel des recherches en génomique se sont focalisées sur la séquence brute de l’ADN, c’est à dire que l’on ne se concentrait que sur l’enchainement linéaire des 4 nucléotides A, T, G et C. Depuis, la communauté scientifique s’est rendue compte que cette approche, bien que parfois adaptée, présente de nombreuses limites. En effet, si la séquence primaire (linéaire) de l’ADN est importante, parfois, et même souvent, sa conformation tri-dimensionnelle l’est tout autant. Voire plus.

Le génome humain est composé de plus de 3 milliards de nucléotides. Cette information génétique est répartie en 23 chromosomes et est contenue dans chacune des millions de cellules qui composent notre corps. Cette séquence d’ADN, mis bout à bout de manière linéaire, représenterait un « fil » d’environ 1,20 mètre. Pour faire rentrer une telle molécule dans une cellule dont la taille est de l’ordre de la dizaine de micromètre, celle ci est compactée à l’image d’une pelote de laine.

Pour pouvoir accéder à une séquence d’ADN et qu’elle puisse être fonctionnelle il faut donc décompacter cette pelote d’ADN (appelée chromatine). Comme illustré dans l’image ci dessus, seule une partie de cette chromatine est ouverte et donc fonctionnelle. Aussi, il est possible de voir que certaines de ces régions interagissent entre elles par le biais de protéines liées à l’ADN (représentées par des boules de couleur).

L’ADN est effectivement le même dans toutes nos cellules, qu’elles se situent dans le cerveau, dans le foie ou le coeur. Ce qui définit l’identité et la fonction d’un organe est le répertoire de gène qui est actif (on parle d’expression) en son sein, tous les gènes n’étant pas actifs dans tous les organes. Les mécanismes régulant l’expression des gènes dans les différents organes sont à la fois importants et méconnus.

Aux débuts de la génomique on essayait de comprendre comment un gène était régulé en regardant ses séquences voisines, celles où les protéines responsables de l’expression des gènes se fixaient spécifiquement avant de commencer leur travail. Les chercheurs savent maintenant que la conformation tri-dimensionnelle des molécules d’ADN dans la cellule est de grande importance. Comme visible sur l’illustration, de l’ADN qui n’est pas voisin d’un gène au point de vue linéaire peut très bien l’être au niveau spatial. Et ceci sera de très grande importance pour comprendre comment un gène est activé par exemple.

Les technologies pour étudier ces interactions d’ADN à longue distance existent déjà, on parle de 3C (mais aussi de 4C ou 5C). Elles permettent donc de savoir quelles sont ces interactions ADN/ADN dans un organe particulier mais souffrent encore d’un débit faible et nécessitent donc du temps! D’ici quelques années la communauté scientifique possèdera donc bien plus de données (voire de méthodes) pour étudier ces questions et mieux comprendre comment les gènes sont utilisés par les différents organes.

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Carte des territoires chromosomaux

Une autre découverte récente démontrant l’importance de la répartition de l’ADN dans la cellule est la mise en évidence de territoires chromosomaux. Comme illustré ci dessus, les différents chromosomes sont généralement situés au même endroit dans le noyau d’une cellule. Plus que jamais, il semblerait que la position d’un gène dans le noyau et par rapport à de possibles partenaires soit de première importance!

Tout un monde de « omiques »

Comme vu précédemment, l’identité d’un organe dépend des gènes qui y sont exprimés. Si un estomac est capable de digérer des aliments c’est car il utilise un catalogue précis de gènes. Un cerveau quant à lui devra utiliser un catalogue différent pour effectuer les différentes fonctions que l’on attend de lui.

En plus des séquences proches du gène (à la fois linéairement et spatialement donc) tout un ensemble de phénomènes influe sur la régulation des gènes, notamment l’épigénétique. L’épigénétique désigne les modifications chimiques pouvant être subies par l’ADN et qui modifiera l’usage qui en est fait par les protéines responsables de l’expression des gènes. Il est désormais possible de regarder ces modifications à large échelle, ce que l’on appelle l’épigénomique. Là aussi les méthodes existent mais ne permettent à l’heure actuelle que de regarder qu’une seule de ces modifications à la fois alors qu’il en existe une grande diversité .

A défaut de ne pouvoir comprendre en détails la manière dont nos gènes sont régulés il est aujourd’hui possible d’avoir une vision assez précise des gènes étant utilisés (exprimés) par un organe ou un type cellulaire précis. Avant d’être actif sous la forme d’une protéine, l’ADN est copié en ARN (on parle de transcription, voir schéma ci dessous), une copie moins stable de l’ADN, qui sera en suite traduite en protéine, véritable cheville ouvrière de la cellule. Pour certains gènes c’est directement l’ARN qui aura une fonction dans la cellule.
L’ensemble de ces éléments transcrits d’ADN en ARN est appelé le transcriptome (on parle alors de transcriptomique). L’ARN étant très proche chimiquement de l’ADN il est tout aussi simple de le séquencer. Ainsi, les énormes progrès effectués en matière de séquençages d’ADN profitent au séquençage d’ARN. Il est donc désormais possible de séquencer l’ensemble des ARN présent dans une cellule et d’ainsi découvrir ce qui en fait sa spécificité. Cela a encore d’autant plus d’intérêt lorsque l’on compare par exemple des organes sains à des organes malades afin de déterminer ce qui caractérise un tel état.

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Schéma: de l’ADN (DNA) à la protéine, en passant par l’ARN (RNA).

L’ARN ne constitue cependant généralement qu’un intermédiaire entre l’ADN et la protéine, élément fonctionnel « final » dans la cellule. Le prochain gros challenge de la biologie systémique (discipline essayant de définir et comprendre les interactions/coopérations/cohabitation des différents éléments présents dans une cellule) sera certainement de pouvoir séquencer les protéines à large échelle. Le séquençage des protéines est une méthode bien établie mais bien plus lente et complexe que le séquençage de l’ADN. Ainsi, là où il est désormais facile de séquencer de grandes quantités d’ADN, il reste toujours plus compliqué de rapidement déterminer la séquence d’un grand nombre de protéines, ce qui pourrait pourtant nous apprendre encore bien plus sur la vie cellulaire. La protéomique a donc encore beaucoup à nous apprendre et de potentielles futures nouveautés technologiques aideront certainement à lui donner encore plus d’importance et d’efficacité.

Pour conclure

Les progrès dans le domaine de la génomique ont donc été considérables, tant au niveau technique que biologique. Si ce champ de recherche est amené à encore s’étendre il nous apprend aussi (et surtout?) que de nombreuses réponses seront à chercher ailleurs, notamment dans des domaines en expansion plus ou moins rapide tels que la protéomique, l’épigénomique ou la transcriptomique. Les techniques permettant d’étudier ces domaines existent bel et bien mais elles demandent généralement plus de temps et de patience pour donner des données et des résultats. Le « boom » de la génomique a déjà eu lieu, celui de la transcriptomique semble être en cours, quel sera le suivant?

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4 commentaires »

  1. Aujourd’hui nous sommes à l’heure de la compréhension du métabolome qui occupe bon nombre de scientifiques! Dont moi même!

  2. [...] aussi de plus en plus clair que la seule information génomique est insuffisante en soi. En effet, l’épigénome, sorte de sur-couche d’information liée à l’ADN et interprétable par la cellule joue [...]

  3. BiopSci » Et maintenant Génomique » Le génome, et après?
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